Análisis genético y clínico patológico del carcinoma gástrico en una muestra de pacientes colombianos
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Resumen en español
El cáncer gástrico (CG), es la tercera causa principal de muerte en el mundo, siendo la primera de ellas para los hombres colombianos y la tercera en las mujeres. Aunque se plantea que aproximadamente en el 10% de los casos se observa agregación familiar, sólo entre un 1% y un 3% puede explicarse por mutaciones germinales en el gen de alta penetancia CDH1. En diversos estudios epidemiológicos, se han encontrado factores de riesgo asociados con la susceptibilidad a desarrollar este tipo de cáncer; entre ellos se cuentan: el estilo de vida, el consumo de tabaco y el de alcohol, la alimentación y algunos aspectos infecciosos relacionados con la presencia del virus Epstein – Barr (EBV) y la bacteria Helicobacter pylori (H. pylori), no obstante, para otros como el índice de masa corporal (IMC) y algunas características ginecológicas, su asociación sigue en discusión. Con base en lo anterior, en el presente estudio, se analizaron dichos factores, además del cuadro clínico-patológico de 143 pacientes con CG colombianos, pareados por género y lugar de procedencia, con 164 controles mayores de 50 años, sin historia personal o familiar de cáncer. Los resultados mostraron que esta enfermedad es más frecuente en hombres que en mujeres (1,69:1). El porcentaje de los casos mayores de 50 años, fue del 75,53% y la edad media del diagnóstico, 62 años en ambos sexos. Para los casos jóvenes (<50 años), el porcentaje fue de 24,47%, y los promedios de edad fueron de 39 y 40 años para hombres y mujeres respectivamente. Según la clasificación de Lauren, el cáncer gástrico intestinal (CGI), fue el más frecuente (45,4%), seguido del CG difuso (CGD) (39,4%), y del mixto (CGM) (15,2%). El CGD fue más alto que en los reportes anteriores (5%-15%). En hombres, el mayor riesgo de CG se asocia con estratos socio-económicos y educativos bajos, consumo de alcohol y cigarrillo, antecedentes de trastornos respiratorios, endocrinos y factores infecciosos. El 57,1% de los casos fueron diagnosticados con CGI, localizado en la parte distal del estómago en estado avanzado y presencia de glándulas mal diferenciadas. En mujeres, el aumento del riesgo se asoció con el consumo de bebidas alcohólicas, tabaquismo activo y/o pasivo y el consumo de anticonceptivos hormonales. Las pacientes jóvenes (<50 años), presentaron mayor porcentaje de CGD, localizado en su mayoría en el estómago distal y con tumores en estados avanzados (TNM III y IV), y pobremente diferenciados. El 24,8% de los pacientes presentó antecedentes familiares de CG y el 35,9% tenía parientes en primero o segundo grado de consanguinidad, afectados por otros tipos de cáncer. El cáncer colón-rectal, fue la segunda neoplasia más frecuente en los miembros de las familias. De otra parte, en países occidentales, el riesgo a desarrollar lesiones gástricas se ha explicado por mutaciones en genes de alta penetrancia -CDH1 y TP53- y penetrancia moderada -hMLH1, PSCA, FAT4, ARID1A, CTNNB1, CYP2E1, CYP26B1 y MUC1-. En Colombia, son escasos los estudios que correlacionen la susceptibilidad a desarrollar CG en personas con el alelo de riesgo para los polimorfismos de los SNPs: rs12155758 (PSCA), rs4072037, rs2070803 (MUC1), rs3813867, rs2031920 (CYP2E1), rs707718, rs2286965, rs2241057 y rs3768641 (CYP26B1). En este trabajo, se realizó la discriminación alélica de estos polimorfismos, mediante PCR alelo-específica competitiva, usando el sistema KASP (LGC Genomics). A partir de los genotipos obtenidos, se realizó el análisis de riesgo para los portadores de los genotipos susceptibles, en el programa Plink 1.07, encontrándose -en hombres- que los SNPs rs4072037 y rs3813867, se asocian con un aumento del riesgo a desarrollar CGI y con la aparición y progresión del tumor. El rs12155758, se asoció con el incremento del riesgo de CGD y con las características del tumor. Para los SNPs rs2070803 y rs2031920, se registró asociación con la disminución del riesgo de desarrollar CGI en hombres, incluyendo las etapas iniciales del tumor. El análisis combinado de los SNPs rs4072037, rs3768641, rs3813867 y rs12155758, reveló que ser portador de entre seis y ocho alelos mutados, representa una asociación con el riesgo cuyo OR es de 6.02 (IC95% 2,23-16,24; P=0,0002); los individuos sanos, portadores de dos alelos mutados de los SNPs rs2031920 y rs2070803, mostraron una asociación con la disminución del riesgo con un OR de 0.31 (IC95% 0.16-0.60; P=0.0003). La comparación de las frecuencias registradas para los alelos de riesgo de la muestra, con las respectivas, del proyecto 1000 genomas para cinco poblaciones de referencia -Africana, Americana, Europea, Sur y Este de Asia-, evidenció que la presencia de los alelos C del SNP rs3813867 y A del rs12155758, fue mayor en los pacientes, lo cual refleja las diferencias ancestrales entre las poblaciones y la posible asociación de las mutaciones con el aumento del riesgo de desarrollar la enfermedad en la población colombiana. De otra parte, las frecuencias de los alelos A del rs4072037, A del rs2070803 y T del rs2031920, fueron similares a la de la población del Este de Asia, lo cual identifica, el origen asiático ancestral compartido a las nativas nuestras. Los resultados encontrados en este estudio, indican que las mutaciones especificas en algunos genes relacionados con la susceptibilidad de riesgo en el desarrollo de CG, especialmente de tipo intestinal y difuso y las interacciones con algunos factores clínico-patológicos estudiados, se asocian con el riesgo a desarrollar la enfermedad, lo cual podría explicar, en parte, la aparición del CG en la población colombiana.
Resumen en español
Gastric cancer (GC) is the third leading cause of death all over the world, the first being of them for Colombian men and the 3rd in women. Although approximately 10% of the cases show familial aggregation, only between 1-3% can be explained by germline mutations in the CDH1 high penetrance gene. In several epidemiological studies, risk factors have been found associated with the susceptibility to develop this type of cancer; including: lifestyle, tobacco and alcohol consumption, food and some infectious organisms such as Epstein – Barr virus (EBV) and the Helicobacter pylori (H. pylori) bacterium. Nonetheless, association for additional factors like body mass index (BMI) or particular gynecological characteristics are still under discussion. Based on the above, in the present study we analyzed these factors in addition to the clinical-pathological data of 143 Colombian GC patients, matched by gender and geographical origin. Controls older than 50 years, with no personal or family history of cancer were included (n=164). The results showed that this disease is more frequent in males than females (1.69: 1). The percentage of cases older than 50 years was 75.53% and the diagnosis average age was 62 years in both genders. In young cases (<50 years old) the percentage was 24.47%, and the average age was 39 and 40 years for males and females respectively. According to the Lauren’s classification, intestinal gastric cancer (CGI) was more frequent (45.4%) followed by the diffuse type GC (39.4%) and the mixed (15.2%). The CGD was higher than previous reports (5-15%). In males the GC risk is associated with low socioeconomic status and educational level, alcohol and cigarette intake, breathing disorders history, endocrine and infectious factors. The 57.1% of cases were diagnosed with CGI, localized in the distal part of the stomach in an advanced stage including presence of poorly differentiated glands. In women, an increment for the associated risk with high alcoholic beverage intake, active/passive smokers and hormonal contraceptives intake was observed. Young patients (<50 years old), had a higher percentage of CGD, located mostly in the distal stomach and tumors in advanced stages (TNM III and IV), and poorly differentiated. The 24.8% of the patients presented a family history for GC and 35.9% had cases presented first or second degree of consanguinity, affected by other types of cancer. Colon-rectal cancer was the second most frequent neoplasia in the family members. On the other hand, in Western countries, the risk of developing gastric lesions has been explained by mutations in high-penetrance genes -CDH1 and TP53- and moderate penetrance -hMLH1, PSCA, FAT4, ARID1A, CTNNB1, CYP2E1, CYP26B1 and MUC1-. In Colombia, there are few studies that correlate susceptibility to developing CG in people with the risk allele for SNP polymorphisms: rs12155758 (PSCA), rs4072037, rs2070803 (MUC1), rs3813867, rs2031920 (CYP2E1), rs707718, rs2286965, rs2241057 and rs3768641 (CYP26B1). In this work, the allelic discrimination of these polymorphisms was performed using competitive allele-specific PCR, using the KASP system (LGC Genomics). From the genotypes obtained, the risk analysis was performed for the susceptible genotype carriers in the Plink 1.07 software, we found –in humans- that the SNPs rs4072037 and rs3813867 were associated with a risk increment for CGI development and with the incidence and progression of the tumor. The rs12155758 was associated with the DGC risk increment and with the tumor characteristics. For SNPs rs2070803 and rs2031920, negative association was registered for CGI risk in men, including initial tumor stages. The combined analysis of the SNPs rs4072037, rs3768641, rs3813867 and rs12155758 revealed that carry six to eight mutated alleles, increases the risk by an OR=6.02 (95% IC= 2.23-16.24; P=0.0002); healthy individuals carrying two mutated alleles at rs2031920 and rs2070803 showed a negative association with the risk showing an OR=0.31(95% IC= 0.16-0.60; P=0.0003). The comparison of the frequencies recorded for the risk alleles of the sample, with the respective 1000 genomes in five reference populations - African, American, European, South and East Asian - showed that the presence of alleles C at SNP rs3813867 and A of rs12155758 was higher in the patients, reflecting the ancestral differences between the populations and the possible association of the mutations with the increased risk of developing the disease in the Colombian population. On the other hand, the frequencies of the alleles A of rs4072037, A of rs2070803 and T of rs2031920, were similar to that of the population of East Asia, which identifies the Asian ancestral origin shared with our native ones. The results found in this study, indicate that specific mutations in some genes related to GC susceptibility, specifically intestinal and diffuse subtypes; as well as the interaction with some of the included clinic-pathological factors, are associated with disease risk, which may explain in part, the appearance of GC in the Colombian population. Keywords: Gastric cancer, clinico-pathological factors, DNA, susceptibility gene SNPs, risk analysis
